代谢综合征与骨关节炎发生发展相关性的研

本文原载于《中华骨科杂志》年第4期

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是最为常见的一种关节炎，多发生于中老年人，是导致关节疼痛和活动能力丧失的主要原因，严重影响了患者的生活质量并带来了巨大的社会和经济负担。国内一项大规模调查研究发现，中国40岁以上人群膝、手、颈椎、腰椎OA的总患病率高达46.3%[1]。OA的病因复杂，目前认为与遗传、年龄、外伤、体重、性别等因素有关。OA的病理过程主要表现为关节软骨退变磨损、软骨下骨改变、滑膜及关节周围组织炎症，并随着病程延长不断进展。目前，OA的治疗方法还十分有限，主要包括对症缓解疼痛及疾病晚期行关节置换手术，暂时还没有治愈或阻止其进展的有效手段，急需可以改善其进展和预后的新药出现。因此，对OA发病机制和病生理过程的进一步探索和研究仍然非常必要，以进一步加深对OA的认识，以期找到新的治疗靶点和方法。

过去OA被认为主要由机械磨损所致，现在学者们大多认同炎症是OA病理过程的一部分。除了局部因素外，全身代谢性异常对OA发病和进展的影响也逐步被大家所认识。已有大量文献证实OA与代谢综合征密切相关，有学者认为OA是全身代谢异常的一部分，代谢因素在OA的病理过程中具有重要作用[2]。代谢综合征是多种代谢成分异常的病理状态，主要包括肥胖或超重、高血糖、高血压、脂代谢紊乱四部分。对代谢综合征及其构成部分与OA相互作用及关系的了解，将使我们对OA的认识更加全面，并为OA的预防及治疗提供新的想法和策略。本综述就肥胖、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等主要代谢性疾病与OA的关系及其在OA病生理过程中的作用进行总结。

本文以骨关节炎、代谢综合征、肥胖、脂肪因子、高血压、糖尿病、脂代谢异常、动脉粥样硬化、冠心病或osteoarthritis、metabolicsyndrome、obesity/obese、adipokine/adipocytokine、hypertension、diabetes、dyslipidemia/hyperlipemia/hyperlipoidemia、hypercholesteremia、atherosclerosis、coronaryheartdisease/CHD等为关键词，在CNKI、维普、万方、Pubmed等数据库进行检索，最后检索时间为年12月9日。重点筛选近5年文献，检索语种为中文及英文。共检出中文文献篇，英文文献篇。文献纳入标准：①文献类型为期刊论文、学位论文、会议论文；②研究内容涉及代谢性疾病与骨关节炎的相关性，主要包括流行病学调查及病生理机制的研究；③研究对象为人、动物或离体细胞。排除标准：①文献类型为评论、讲座；②重复发表的文献；③无法获得全文且无详细摘要。最终纳入文献99篇(中文文献3篇，英文文献96篇)。着重对OA与代谢综合征及其组成部分相关性的流行病学证据及可能的病生理机制进行综述，以阐明OA与代谢性疾病的关系，探讨可能的病生理机制和分子机制，加深对OA的认识，对OA的进一步研究和治疗提供启示和线索。

一、流行病学资料

(一)代谢综合征与OA

1．肥胖

肥胖对承重关节包括髋、膝、踝关节OA的影响早就被大家所认识。过去学者们多认为肥胖主要通过增加关节面的承载负荷、影响关节力线及改变患者步态，从而促进承重关节OA的发病和进展。但后来研究发现肥胖与非承重关节OA的发病和进展也密切相关[3]，尤其是与手部OA之间关系密切。单纯用增加机械负荷并不能解释肥胖与非承重关节OA间的关系，提示肥胖还通过其他作用机制影响了OA。随后，大量研究证实肥胖与手部OA明显相关，是手部OA发病和进展的危险因素[4,5]。超重和肥胖者手部OA的患病率明显高于正常体重者，并且随体重指数(bodymassindex,BMI)增加，患病率也随之升高[6,7,8]。疼痛是OA的主要表现之一，一项包含超过人的调查表明，肥胖同样是手关节OA疼痛的重要危险因素[9]，提示肥胖可能促进了关节局部的炎症反应。这些发现表明肥胖不单纯通过局部生物机械作用影响OA，还可能通过改变全身及关节局部代谢环境，进而影响了OA的发病和进展，加重了临床症状。

2．糖尿病

调查研究显示手、膝关节OA与糖尿病密切相关，糖尿病患者OA的患病风险更高，而且在女性中这种相关性更加明显[10,11,12]。糖尿病还与手部OA患者的疼痛程度强烈相关[13]。Stürmer等[14]对例行髋或膝关节置换的OA患者调查发现糖尿病患者双侧同时患OA者更为多见，提示糖尿病更可能是OA发病和进展的一个全身性因素。但是也有少数文献报道糖尿病与OA间无明确相关性[15,16]。

MRI可以显示软骨基质早期生物化学性能的改变，软骨早期退变时水含量改变及胶原网络破坏会引起MRIT2加权像信号的改变，因此MRIT2加权像被用于早期诊断软骨退变无创且敏感的检查方法，并可以预测膝关节OA的发病风险及进展。有学者对无放射学OA证据的个体行膝关节MR检查，发现糖尿病与膝关节软骨MRIT2加权像信号增强相关[17]。一项纵向队列研究以MRI评价膝关节软骨体积与骨髓损伤情况，发现女性空腹血糖水平升高与膝关节软骨体积丢失及骨髓损伤呈明显正相关[18]，说明糖代谢紊乱可能导致关节软骨的代谢异常及软骨丢失。这些研究表明糖尿病对OA关节软骨和软骨下骨的代谢均有明显影响，能促进软骨退变及软骨体积丢失，在OA的发病和进展过程中起着重要作用。而且这些不利影响在OA早期甚至正常关节软骨就已经存在并发挥损伤作用，这对OA的预防及早期治疗有重要意义。

3．高血压

早在年有学者就已经发现OA与高血压具有相关性，在高血压患者中OA更为常见[19]。近年来，大规模人群的调查研究也发现OA患者高血压的患病率明显高于非OA人群[10]，另外高血压与OA的发病率增加呈明显正相关，是OA发病的危险因素，并且加速了OA的进展[20,21]。高血压还会加重OA患者关节的疼痛症状并影响关节的物理功能[22]。但也有调查未发现高血压与OA间存在相关性[15]。

4．脂代谢异常

同样，大量的流行病学调查发现高胆固醇血症及脂代谢异常与OA密切相关，OA患者血载脂蛋白A1(ApoA1)、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯水平比正常人群明显升高[23,24]，并且OA患者中高胆固醇血症及脂代谢异常的发生率明显增加[15,25]。近期，有研究者在小鼠的饲料内添加胆固醇后，观察到膝关节OA的发病增加[26]，提示高胆固醇饮食可能会促进OA的发生。

上述研究表明，肥胖、高血压、糖尿病和脂代谢异常患者所存在的全身代谢异常均与OA的发病和进展密切相关，其相对应的代谢异常各有特点。研究表明，与合并单个代谢异常因素相比，同时合并2种或多种代谢异常，OA的患病风险将更高，这些代谢异常对OA的影响具有累积作用[27,28,29,30]。

(二)OA与心血管疾病

肥胖、高血压、糖尿病、脂代谢异常是心血管疾病的危险因素，预示着心血管事件的发生率明显增加，而其同样作为OA的风险因素，提示着OA与心血管疾病可能具有相关性。Hoeven等[31]对55岁以上包含超过人的调查及10年随访发现女性中动脉粥样硬化与手及膝OA具有独立相关性。Cemeroglu等[32]也发现手部OA与动脉粥样硬化风险增加相关。最近有研究表明症状性手部OA患者冠心病的风险增加，但放射学OA与冠心病无明显相关性[33]。另有研究发现膝关节OA患者合并心血管疾病的概率明显增高，OA是心血管疾病的独立风险因素[34,35]。一项随访16年的研究也显示，老年髋OA女性患者，心血管疾病死亡率增加[36]。这些研究均考虑了年龄、性别、肥胖、高血压、糖尿病、脂代谢异常等相关因素，并在统计学分析时进行了匹配处理，以反应OA与心血管疾病的真实关系。近期一项前瞻性研究报告OA与心血管疾病并无直接相关性，而OA导致的活动能力丧失可能增加了心血管疾病的风险[37]。但另一项研究报告OA患者的心血管疾病死亡率并未较一般人群增高[38]。OA是否与心血管疾病及其导致的死亡事件增加有关，还需进一步研究明确。

二、病生理学机制

(一)全身低度炎症

肥胖现在被认为是一种以轻度、慢性炎症为特点的疾病，其激活了脂肪组织中的巨噬细胞，除了合成脂肪因子，巨噬细胞和脂肪细胞合成并释放了多种细胞因子，如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和IL-18，以及多种趋化因子，如CCL2、CCL3、CXCL2和CXCL12[39,40]。除了肥胖外，糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化症也均与全身低度炎症状态密切相关[41,42]。炎症状态相关的这些细胞因子和趋化因子多具有促炎及促分解代谢特性，通过多种方式在OA中发挥了重要作用，包括促进炎症介质如前列腺素E2(ProstaglandinE2,PGE2)、一氧化氮(nitricoxide,NO)的生成，增加活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生并诱导氧化损伤，上调软骨基质退变酶—基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)，诱导软骨细胞凋亡，这些改变最终将导致关节滑膜及关节周围炎症的加重和软骨的损伤破坏，并导致患者症状加重(图1)[43,44,45]，可见全身炎症状态在OA的发病和进展中占有重要地位。

(二)脂肪因子

脂肪因子是一类由白色脂肪细胞分泌的细胞因子或激素，主要包括瘦素、脂联素、抵抗素和内脏脂肪因子，肥胖与全身脂肪因子的水平密切相关。早在年，首先由Dumond等[46]报告在OA关节液中可检测到瘦素，而且OA关节液中瘦素表达水平与软骨破坏程度相关，进一步的动物实验研究发现瘦素强烈地刺激了软骨细胞的合成代谢并诱导了软骨细胞胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)、转化生长因子β1(transforminggrowthfactorbeta1,TGF-β1)在mRNA及蛋白水平的合成。而实验已表明，生长因子对关节软骨具有保护和促增殖作用[47,48,49]。这一结果提示瘦素与OA密切相关，对关节软骨代谢具有调节作用，由此学者们猜想瘦素可能是肥胖通过代谢性因素影响OA的关键介质。

随后大量研究发现关节液中同样可检测到脂联素、抵抗素、内脏脂肪因子，且OA患者关节液中的脂肪因子水平较健康人群更高[50,51,52,53]。对膝、髋及肩关节OA的研究发现，关节疼痛也与关节液中脂肪因子水平呈正相关[54,55]。关节软骨、滑膜及膑下脂肪垫均可以产生脂肪因子[46,56]，而且在关节软骨细胞和滑膜上表达了脂肪因子的受体[57,58]。OA患者关节液中脂肪因子水平同样与肥胖相关[59]，此外也有研究发现肥胖影响了关节软骨细胞对瘦素的应答性[60]，可见肥胖除对全身脂肪因子水平有影响外，还调节了关节局部脂肪因子的产生和应答。血液中脂肪因子含量与OA间也存在相关性，研究发现血清瘦素、脂联素水平与OA的发病呈正相关[61,62,63,64]，并与OA严重程度之间存在正相关[65,66,67]。进一步研究显示OA血清及关节液中脂肪因子水平与软骨退变标志物及关节软骨体积丢失相关[53,66,68,69,70]，表明脂肪因子参与了软骨的退变过程。Fowler-Brown等根据他们的研究结果认为，肥胖与膝OA间的联系中有一半是瘦素的作用[71]。

脂肪因子可增加关节软骨细胞和滑膜成纤维细胞促炎介质的产生，在OA的病理过程中发挥重要作用，已表明脂肪因子可诱导人软骨细胞和关节滑膜成纤维细胞一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达，并且其产物NO、PGE2、IL-6和IL-8的表达也相应增加[66,72,73,74,75,76]。这些炎症介质和细胞因子诱导了关节局部炎症因子及软骨基质裂解酶的产生，在OA炎症产生、软骨破坏过程中发挥着重要作用。

MMPs具有消化细胞外基质中胶原及其他成分的功能，而胶原破坏是关节软骨损伤的关键步骤，调节MMPs的活性可以影响细胞外基质的破坏过程，因此MMPs在软骨的破坏过程中起了重要作用[77]。已有研究表明OA患者关节液中脂肪因子诱导了关节软骨细胞MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13的表达[52,57,66,78,79]。瘦素对于MMP-1、MMP-3和MMP-13的调节作用是通过转录因子NF-κB、蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号途径实现[78]，而脂联素这一作用是通过AMPK和JNK信号通路介导[57,66]。

软骨下骨在维持关节的正常生理功能方面发挥了重要作用。OA患者关节软骨下骨成骨细胞瘦素表达增加，瘦素在软骨下骨可促进成骨细胞瘦素自身及瘦素受体的表达，还可促进成骨细胞的增殖，并使成骨细胞骨钙素(osteocalcin)、Ⅰ型胶原和TGF-β1的表达增加[80]。这说明瘦素对软骨下骨具有调节作用，可能促进了成骨过程，在骨赘形成过程中发挥了一定作用。

(三)高糖环境

糖类不仅是软骨细胞的基本供能物质，还是软骨基质的重要组成成分。软骨细胞存在多种葡萄糖转运体(glucosetransporter,GLUT)的异构体，其中GLUT-1显得尤为重要，因为其可以被合成代谢及分解代谢调节[81]。正常的人软骨细胞可以通过调节GLUT-1的合成与降解来适应细胞外葡萄糖浓度的变化，但暴露于高糖环境下的OA软骨细胞并不能下调GLUT-1，最终葡萄糖积聚产生高糖环境[82]。高糖环境会抑制胶原合成过程，增加ROS的产生[81]，已证明ROS是介导关节软骨破坏的主要损伤介质之一。有研究显示，高糖环境还可使软骨细胞MMP-1和MMP-13的表达增加[83](图2)。关节局部血糖浓度的增高也可增加晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)的生成，而AGEs可诱导软骨细胞IL-6、IL-8及MMPs的表达，加速软骨的退变[84]

现已在人软骨细胞检测到胰岛素受体，胰岛素可促进蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成，可能对软骨具有保护作用[85]。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要病理机制，胰岛素在软骨细胞的功能障碍可能减少了软骨细胞外基质的再生，使关节软骨更易损伤。最后，高糖状态产生神经毒性及肌肉毒性，导致了全身神经、肌肉功能不全，使肌肉力量减弱，本体感觉及反射减退，关节不稳定性增加，加速了软骨的磨损和OA的恶化[81]。

(四)软骨下骨血管病变

高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱与血管粥样硬化症、血管痉挛和阻塞密切相关，软骨下骨血管病变则在OA的发病和进展中起了重要作用。软骨下骨不仅可以吸收冲击力，减轻机械损伤，且在软骨的代谢方面具有重要作用，软骨下骨富含血管但很脆弱，终末血管与最深层的透明软骨接触联系，这些血管为软骨提供了50％以上的葡萄糖、氧气和水[86]。软骨下骨缺血会导致多种后果：使交换到关节软骨的氧气和营养物质减少，可能导致关节软骨的退变；导致软骨下骨内骨细胞的凋亡，破骨细胞骨吸收增加[87]。已有动物实验结果支持上述观点，在激素诱导的股骨头坏死小鼠模型中发现自发性高血压小鼠更容易发生股骨头坏死，且具有明显的骨细胞凋亡[88]。对严重膝关节OA患者的研究也发现，合并高血压病和糖尿病的膝OA患者软骨下骨板的骨丢失明显增加，表现为软骨下骨板的骨密度减低以及孔隙度增大[89]。

(五)软骨细胞脂质代谢紊乱

蛋白组学分析显示，OA关节软骨和分离的软骨细胞中大部分表达异常的蛋白与脂代谢相关，如过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators-activatedreceptors,PPAR)和载脂蛋白[90]。与正常软骨相比，OA关节软骨细胞中与胆固醇外流相关基因的表达明显减少，如载脂蛋白A1、LXR-α(liverXreceptors-α)及LXR-β相关基因；若激活LXR介导的转录，则可明显增加软骨细胞胆固醇的外流，另外OA关节软骨细胞内含有异常脂质沉积，以LXR激动剂治疗后可使脂质沉积体减少(图3)[91]。这一发现提示调节胆固醇外流相关的基因表达受损可能在OA的病理过程中发挥了重要作用，以LXR激动剂增加OA软骨细胞胆固醇的外流或许可作为治疗OA的新靶点。

近年来的研究表明，关节滑液中含有氧化的低密度脂蛋白(oxidizedLDL,ox-LDL)，并且其受体凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(lectinlikeoxidizedlowdensitylipoproteinreceptor1,LOX-1)在OA关节软骨上被发现[92]。OA关节软骨细胞ox-LDL的含量和LOX-1的表达均较正常软骨细胞明显升高，且与软骨损伤程度相关。ox-LDL可明显地减少人关节软骨细胞的活力并使软骨细胞蛋白多糖的合成减少(图3)[93]。ox-LDL还可刺激成纤维细胞样滑膜细胞MMP-1和MMP-13的表达，在小鼠膝关节也发现阻断ox-LDL/LOX-1通路可抑制关节炎性改变[94]。这些结果提示ox-LDL/LOX-1通路与软骨细胞外基质的破坏及关节炎症反应相关，也许能作为OA治疗的靶点。

三、对OA预防和治疗的启示

他汀类药物已广泛用于治疗脂代谢紊乱且效果肯定，目前已有他汀类药物用于治疗OA的研究，但其效果还不能确定[95,96,97,98]，仍需进一步探究。但已有研究显示，他汀类药物可明显减少软骨细胞IL-1β的产生及MMP-3、MMP-13的表达，减轻软骨损伤[99,]。一项小鼠实验研究已观察到阿托伐他汀治疗可明显抑制OA的进展[26]。最近一项为期2年的临床随访研究显示，大剂量的他汀类药物可减轻OA患者临床症状[98]，但是否能减少OA的发病及减慢OA的进展还需大规模临床试验提供证据，将来也有可能成为OA治疗的策略之一。加强对高血压病、糖尿病、脂代谢异常等代谢性疾病的预防及治疗是否对OA的防治有益，目前还没有文献报道，有待进一步研究。对代谢性疾病与OA间关联机制的研究，将加深我们对OA病生理过程的认识，这些分子机制中涉及的分子及信号通路，有助于我们寻找OA治疗的新靶点。

综上所述，代谢性疾病与OA的发病和进展密切相关。OA患者代谢性疾病的合并率明显增高，提示对OA患者要注意识别有无合并高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化症、心血管疾病等，在OA治疗过程中要综合考虑，选择合适的治疗方式及药物，尽量减少药物副作用对其他代谢性合并症的不利影响。对需要手术治疗的患者，要综合评估围术期风险，加强对患者管理。虽然病理学机制尚不完全清楚，但目前许多证据表明代谢性疾病可能通过增加促代谢细胞因子、炎症介质及脂肪因子的释放，上调软骨细胞外基质降解酶的产生，加重氧化应激损伤，增加关节软骨细胞凋亡，影响软骨及软骨下骨的营养供给等促进了OA的发病和进展。加强对代谢性疾病的预防及治疗是否对OA的防治有益还有待进一步研究。对OA与代谢性疾病相关机制的研究，有可能为OA的治疗提供新的思路及方法，具有重要意义。

参考文献（略）

（收稿日期：-12-10）

（本文编辑：马宝意）

赞赏

长按







































哪里看白癜风专业
国外治疗白癜风