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大家好，本周给大家推送的文献的通讯作者是来自剑桥大学的RobertA.Weinberg（Weinberg在肿瘤领域开创了很多的先河，详细了解请百度）。

肿瘤的手术切除往往被认为是根治性的手段。尽管患者接受根治性的手术后，仍然有一部分患者会出现复发。有学者认为手术会导致癌细胞进入血液循环，进而使得肿瘤在其他部位复发。而有些人认为可能在手术前就已经有少量癌细胞转移了。无论哪一种观点，都没有解释为什么这些少量的肿瘤细胞会再次生长出来。

作者首先构建了一个小鼠肿瘤模型（T细胞会特异性的攻击表达GFP这个蛋白的肿瘤细胞），作者发现在免疫正常的小鼠中注射少量的肿瘤细胞（个），免疫系统会抑制肿瘤的生长，仅10%的小鼠会长出肿瘤，如果把肿瘤数量级提高到个，也仅30%的小鼠会生长出肿瘤[1]。

这就说明对于少量的肿瘤细胞，免疫系统足够抑制肿瘤的生长。

然而，在免疫缺陷的小鼠（NOD/SCID)，个细胞，会导致%的小鼠长出肿瘤。

上述结果给我们一个提示：肿瘤细胞是否能够长出来，取决于机体的免疫状态。

为了进一步验证这个猜想，作者发现如果清除T细胞以后（使用抗CD8抗体可以清除CD8+T细胞），肿瘤会迅速进展。

综上所述：肿瘤细胞是否能够长出来，取决于机体的免疫状态，特别是T细胞的状态。

那么目前有个问题：

为什么患者接受根治性的手术以后还是会出现肿瘤复发呢？

作者猜想，手术创伤在愈合的过程中，影响了机体的免疫系统，从而使得潜伏的肿瘤细胞再次生长出来。

为了验证这一猜想，作者采用无菌聚醋酸乙烯酯海绵种植在切口中（聚醋酸乙烯酯海绵可以加重伤口的炎症反应），借此来放大手术切口的炎症反应。作者发现海绵局部免疫细胞浸润增多，而且主要是以中性粒细胞和巨噬细胞为主（CD11b是单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞等的表面标记，Ly6G是中性粒细胞的标记，F4/80是巨噬细胞的标记）

接下来，作者构建3组动物模型：

1）第一组（Group#1）：无伤口，少量的肿瘤细胞注射在乳腺脂肪垫（MFPs）

2）第二组（Group#2）：有伤口（伤口里面含有海绵），少量的肿瘤细胞注射在乳腺脂肪垫（MFPs）

3）第三组（Group#3）：有伤口（伤口里面含有海绵），少量的肿瘤细胞注射在伤口里面

作者发现，在无伤口的小鼠中，因为免疫系统的攻击，肿瘤几乎无法生长出来。然而在有伤口的小鼠中，肿瘤却能生长出来。特别的，如果肿瘤是种在海绵中的，则长得更大。

这一项结果给我们一个提示：手术切口引起的炎症反应与肿瘤的生长密切相关。

为了进一步验证手术切口跟肿瘤生长的作用，作者发现切口数目越多，肿瘤长出来的概率也越大。

在无手术切口组，因为免疫系统的攻击，在30天的时候，多数肿瘤都被免疫系统消灭了（仅10%的小鼠可以检测到肿瘤）。

而在伤口（2x）组中，第30天的时候有60%的小鼠长出了肿瘤。

这一项结果进一步说明：手术切口引起的炎症反应与肿瘤生长密切相关。此外，由于注射肿瘤的部位跟伤口不在同一个部位，这还说明伤口引起的促肿瘤生长作用是全身性的。

为了进一步验证手术切口是通过炎症反应影响了肿瘤的生长，作者检测了无伤口和有伤口的小鼠体内的免疫细胞和细胞因子。作者发现，在有伤口组中，血液内的中性粒细胞和单核细胞明显高于无伤口组。

作者还发现，在有伤口组中，血液内的炎性细胞因子明显高于无伤口组。

这一项结果说明：手术切口可以通过影响炎症反应进而促进肿瘤生长，而这个效应是全身性的。

进一步，作者想了解一下，手术切口的炎症反应到底影响了哪一群细胞，从而促进了肿瘤的生长。如前所述，作者发现中性粒细胞和单核-巨噬细胞在有伤口组中显著升高。

作者首先采用Ly6G清除中性粒细胞后，发现对肿瘤生长无明显作用。

直接清除血液中的单核巨噬细胞存在困难。考虑到肿瘤细胞会分泌CCL2招募单核巨噬细胞浸润至肿瘤内，因此，作者改为通过敲除肿瘤细胞中的CCL2阻止单核巨噬细胞的浸润。作者发现，阻止单核巨噬细胞浸润后，肿瘤的生长明显受到抑制。

这一项结果说明：手术切口主要通过促进单核巨噬细胞在肿瘤中的浸润（而不是中性粒细胞），进而促进肿瘤生长。

综上所述：这些结果提示手术创伤引起的系统性炎症反应会干扰机体免疫系统对肿瘤的攻击，进而促进潜伏的肿瘤细胞开始生长，最后导致肿瘤复发。

最后，作者想探讨：如果抑制机体的炎症反应，是否会抑制肿瘤的生长。

作者发现使用NSAIDs类药物--美洛昔康（meloxicam）抑制体内炎症反应后，可以明显抑制有伤口组中肿瘤的生长。

总结：本项研究发现手术创伤可以通过促进单核巨噬细胞在肿瘤中的浸润（而不是中性粒细胞），进而促进肿瘤生长。通过抑制体内的炎症反应，可以有效抑制肿瘤的生长。这项研究揭示了为什么手术切除以后仍然会出现肿瘤的复发，这是因为手术创伤会影响机体的免疫，最终导致潜伏的肿瘤细胞生长出来。

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