301医院疑难病例肾上腺皮质腺瘤

2018-5-25 来源：本站原创浏览次数：次

李一君

医院

病例1：脸变圆、体重增加6个月患者一例

　　女性，27岁，主因“脸变圆、体重增加6个月”住院。

　　患者于6个月前无诱因出现脸变圆、体重进行增加，6个月体重增加约7.5Kg，以面部、腹部增加明显，并出现背部脂肪增厚，皮肤易出现瘀斑，乏力，毳毛增多，偶有心悸、胸闷，半个月前发现血压升高，最高/mmHg，未服用降压药物。无水肿、平卧困难、尿少，无骨痛、痤疮、皮肤油腻，无乳房畏缩、声音变粗、生须，无阵发性头痛、出汗、面色苍白，无四肢软瘫，无视力下降及视野缺损，夜尿1~2次/晚。无长期服用外源性糖皮激素等药物史。既往有白癜风病史，无家族遗传病。13岁月经初潮，周期规律，量中等，无痛经。

　　身高cm，体重71Kg，体重指数（BMI）28.4，血压/80mmHg，呈向心性肥胖。多血质面容，满月脸，水牛背，锁骨上脂肪垫，皮肤菲薄，全身散在色素脱失，皮肤散在瘀斑，毳毛增多，无痤疮，下腹部及腋下皮肤未见紫纹。甲状腺未触及，新肺部无明显异常，双下肢无水肿，四肢肌力V级。

　　入院后监测血压（BP）波动在~/70~90mmHg。血常规嗜中性粒细胞百分比75.5%，淋巴细胞百分比16.5%，嗜酸性粒细胞百分比0.1%。血钠（Na）.1mmoI/L，血钾（K）3.66mmoI/L，血磷（P）0.88mmoI/L，血钙（Ca）2.11mmoI/L，甲状旁腺激素（PTH）.6pg/mI（参考值15~65pg/mI）。基础促肾上腺皮质激素（ACTH）水平降低，皮质醇升高，节律紊乱；大小剂量地塞米松抑制试验示：皮质醇（F）不能被大小剂量地塞米松抑制试验抑制（表1）；性腺五项：睾酮（T）2.13nmoI/L，黄体生成素（LH）2.39mU/mI，促卵泡素（FSH）4.89mU/mI；甲功五项：促甲状腺素（TSH）0.23mU/L（参考值：0.35~5.5mU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.00pmoI/L（参考值：2.76~6.3pmoI/L），游离甲状腺素（FT4）8.95pomI/L（参考值：10.42~24.32pmoI/L），总三碘甲腺原氨酸（TT3）0.67nmoI/L（参考值：1.01~2.95nmoI/L），TT.7nmoI/L（参考值：55.34~.88nmoI/L）；75g口服葡萄糖耐量实验（OGTT）示糖耐量减低，高胰岛素血症伴胰岛素分泌高峰延迟。骨密度示骨量减少；肾上腺CT示：左侧肾上腺富血供病变，考虑腺瘤可能性大（图1）。诊断为库欣综合征、左肾上腺腺瘤。于年3月20日于我院泌尿外科行全麻下“后腹腔镜做肾上腺肿物切除术”，术中见“做肾上腺内侧部可见卵球形肿物占据肾上腺大部，周围肾上腺组织萎缩”，手术顺利。

　　术后病理回报：左肾上腺皮脂腺瘤，肿瘤大小3.0cm×1.8cm×1.8cm，免疫组化染色显示肿瘤细胞CgA（－），Syn（+），Inhibin-α（+）、Melan-A（弱+）、CK（－）。术后复查血常规、电解质正常。

　　库欣综合征、左肾上腺皮质腺瘤

　　术后给予静脉补充氢化可的松治疗，出院后给予口服泼尼松（强的松）25mg/d，逐步减量至5mg/d，患者无乏力、恶心、呕吐等症状，共服药6月余后停药。患者于术后7个月复诊，体重下降7.5Kg，多血质面容、瘀斑明显改善。复查ACTH、皮质醇水平及节律恢复正常，行午夜1mg地塞米松抑制实验示：服药后8AM皮质醇＜25.7nmoI/L。肾上腺CT检查显示双侧肾上腺区未见占位性病变，左肾上腺术后改变。

表1.ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

注：ACTH：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone）；F：皮质醇（cortisol）；UFC：尿游离皮质醇（urinaryfreecortisol）；LDDST：小剂量地塞米松抑制试验（lowdosedexamethasonesuppressiontesting）；HDDST：大量地塞米松抑制试验（highdosedexamethasonesuppressiontesting）。

图1.肾上腺CT平扫+增强

　　左侧肾上腺外侧支内见椭圆形肿块影，大小约2.2cm×2.9cm，CT值38Hu，病灶边界光滑，界限清楚；增强扫描后动脉期左侧肾上腺病灶呈明显均匀强化，至实质期时病灶对比剂未见廊清。

病例2：发现血糖高3年一例

　　男性，42岁，主因“发现血糖高3年”入院。

　　患者3年前查体时发现血糖身高，无口干、多饮、多尿、体重下降症状，两次查空腹静脉血糖7.3mmoI/L、7.8mmoI/L，空腹胰岛素8.55mU/L，餐后2小时胰岛素59.81mU/L，诊断“2型糖尿病”，给予“二甲双胍1.5g/d”治疗，空腹及餐后血糖控制良好。1年前监测空腹血糖8~9mmoI/L，餐后血糖9~12mmoI/L，加用“格列美脲”联合治疗，剂量逐步增加至4mg/d。6个月前因血医院就诊，给予“门冬胰岛素30早20U、晚16U，二甲双胍1.5g/d”降糖治疗，胰岛素剂量逐步调升至早26U、晚22U，监测空腹血糖波动在7~12mmoI/L。近一年体重进行性增加4Kg，无手足麻木、视力下降、间歇性跛行，无脸变圆、皮肤瘀斑、紫纹，无水肿，无阵发性头痛、出汗、面色苍白，无四肢软瘫，夜尿0~1次/晚。母亲患“2型糖尿病”。

　　身高cm，体重73kg，体重指数（BMI）26.8，腰围90cm，血压/90mmHg。无多血质面容、满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫、皮肤菲薄、瘀斑、毳毛增多、痤疮、紫纹。甲状腺未触及，心肺腹部无明显异常，双下肢无水肿，四肢肌力V级。

　　入院后监测血压波动在~/70~92mmHg。尿常规示尿糖（+），尿酮体及尿蛋白（—）。血糖8.5mmoI/L、三酰甘油（TG）2.5mmoI/L、总胆固醇（TC）6.8mmoI/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）5.3mmoI/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）0.79mmoI/L、糖化血红蛋白（HbA1c）8.5%。血常规、电解质、肝肾功能、甲功五项、性腺六项、尿微量白蛋白/肌酐正常。

　　患者入院后给予低盐低脂糖尿病饮食，继续原降糖治疗方案，监测空腹血糖波动在7~8mmoI/L，餐后血糖波动在9~12mmoI/L。正常餐示空腹C肽3.58mU/L，餐后1小时C肽7.06mU/L，餐后2小时C肽21.5mU/L，提升胰岛素分泌高峰延迟、胰岛素抵抗。将二甲双胍加量至2.0g/d，门冬胰岛素30加量至早30U、晚28U，监测空腹血糖波动在7~8mmoI/L，餐后血糖波动在8~11mmoI/L。患者胰岛素用量较大，空腹血糖仍未达到理想水平，需要除外可能导致胰岛素抵抗的其他病因。测定基础ACTH水平正常低值，0AM皮质醇水平偏高，节律紊乱；大小剂量地塞米松抑制试验示：皮质醇不能被大小剂量地塞米松抑制试验抑制（表2）；肾上腺CT检查示：右侧肾上腺可见2.4cm结节影，CT值33Hu，增强扫描可见明显强化，CT值90Hu，考虑右侧肾上腺皮脂腺瘤（图2）。

表2.ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

图2.肾上腺CT平扫+增强

　　右侧肾上腺可见2.4cm结节影，CT值33Hu，增强扫描可见明显强化，CT值90Hu，考虑右侧肾上腺腺瘤。

　　于我院泌尿外科行全麻下“后腹腔镜右肾上腺腺瘤切除术”，手术顺利。术后病理回报：右肾上腺皮质腺瘤，肿瘤大小3.3cm×2.3cm×1.7cm，免疫组化染色显示肿瘤细胞CgA（-）、Syn（+）、Inhibin-α（+）、Melan-A（+）、CK（-）。

　　亚临床库欣综合征、右肾上腺皮脂腺瘤

　　术后给予静脉补充氢化可的松治疗，出院后给予口服泼尼松15mg/d，逐步减量至5mg/d，患者无乏力、恶心、呕吐等症状，共服药3个月余后停药。患者术后6个月复诊，体重下降6Kg，门冬胰岛素30减量至36U/d，二甲双胍剂量不变，HbA1c6.8%。复查ACTH、皮质醇水平及节律恢复正常，行午夜1mg地塞米松抑制试验示：服药后8AM皮质醇＜25.7nmoI/L。

　　库欣综合征（CushingSyndrome，CS）是由于多种病因引起的肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。典型的症状如肌病、多血质、皮肤紫纹、瘀斑和皮肤变薄，主要由于蛋白质分解加速、合成减少导致。满月脸、锁骨上窝脂肪垫、水牛背、蛙状腹等向心性肥胖表现与脂肪代谢紊乱、食欲增加，胰岛素抵抗使脂肪重新分布有关。糖异生、糖原分解增加，胰岛素抵抗从而出现糖耐量异常，部分病例发展为糖尿病。皮质醇有潴钠排钾作用，其代谢物弱盐皮质激素作用，引起总钠增加、血容量扩张、尿钾排泄增加、血钾降低、氢离子排泄增多，出现高血压、水肿、低血钾、碱中毒。小肠钙吸收下降、骨钙动员、尿钙排泄增加，骨胶原转换下降，出现血钙偏低或正常低值、骨质疏松。抑制生长激素、促甲状腺激素、促性腺激素分泌，导致生长发育迟缓、甲状腺功能异常、性腺功能低下。肾上腺脱氢表雄铜和雄烯二酮分泌增加，在外周转化为睾酮，出现痤疮、皮肤油腻、男性脱发、女性毛多、女性男性化。白细胞及中性粒细胞总数增加，淋巴细胞凋亡、嗜酸性粒细胞减少，红细胞和血红蛋白含量增加，凝血因子浓度升高，血液高凝。免疫功能低下易出现细菌或真菌感染。部分病例出现精神状态改变。症状、体征的轻重与病程以及皮质醇增高程度有一定关系：库欣病、库欣综合征（肾上腺皮脂腺瘤）等病程较长，临床症状及体质往往比较典型。亚临床库欣综合征由轻度皮质醇分泌增加，尚不足以引起向心性肥胖、满月脸等典型库欣综合征的症状和体征，仅以代谢综合征为表现。

　　对于有典型库欣综合征症状或体征或临床诊断的一些可能由库欣综合征导致的疾病，如代谢综合征、多囊卵巢综合征、性腺功能减退、骨质疏松症以及肾上腺意外瘤的患者均应进行库欣综合征的筛查。病例1中患者具有典型脸变圆、体重进行性增加、水牛背、锁骨上脂肪垫等向心性肥胖的表现，皮肤菲薄、瘀斑、毳毛增多，后期出现血压升高，既往无外源性糖皮质激素应用史，提示患者有内源性皮质醇增多症。而病例2的患者虽然缺乏典型库欣综合征的临床表现，仅表现为代谢综合征，但血糖难以控制，也需要筛查明确是否为皮质醇增多导致的代谢紊乱。

　　筛查阳性包括午夜睡液皮质醇增高、24小时尿游离皮质醇增高、皮质醇节律紊乱、午夜1mg地塞米松抑制试验不能被抑制。小剂量地塞米松抑制试验皮质醇不能抑制是库欣综合征的确诊试验。确诊后应进行库欣综合征的定位及病因诊断，ACTH水平、大剂量地塞米松抑制实验和影像学有助于进行部分鉴别。根据ACTH水平高低分为ACTH依赖性和非依赖性库欣综合征，8AMACTH＜2pmoI/L提示ACTH为非依赖性库欣综合征，ACTH＞4pmoI/L则提示为ACTH依赖性库欣综合征。进一步大剂量地塞米松抑制试验鉴别库欣病、异位ACTH综合征。ACTH非依赖性库欣综合征分为肾上腺皮脂腺瘤、肾上腺皮脂腺癌、ACTH非依赖性大结节样增生、原发性色素结节性肾上腺病。其中肾上腺皮脂腺瘤最为常见，临床表现多比较典型，由于肾上腺皮质腺瘤导致皮质醇分泌增高同时反馈抑制下丘脑-垂体ACTH、阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）的分泌，因此，肾上腺皮脂腺瘤导致的库欣综合征患者无明显皮肤色素沉着。大剂量地塞米松抑制试验皮质醇不被抑制，肾上腺CT或MRI检查提示单侧肾上腺腺瘤，腺瘤体积通常在2~3cm，边界清楚、形态规则，平扫示密度均匀，增强后中等程度均匀强化，同侧其余肾上腺及对侧肾上腺纤细。病例1患者的个时间点皮质醇均高、节律紊乱，24小时尿尿游离皮质醇（UFC）升高；而病例2患者突出表现为0AM点皮质醇水平高，24小时UFC在正常范围内；但二者的皮质醇均不能被小剂量地塞米松抑制，提示库欣综合征；且两位患者ACTH均降低，提示为ACTH非依赖性库欣综合征，病变来源于肾上腺；肾上腺CT示单侧肾上腺腺瘤，边界清楚、形态规则，增强后中等程度强化，同侧及对侧肾上腺无明显增大，诊断为肾上腺腺瘤。

　　由于高皮质醇血症对机体多个系统产生影响，因此，诊断库欣综合征的患者应进行并发症评估，对异常情况进行干预。病例1患者糖耐量异常伴高胰岛素血症，TSH受抑制，毳毛增多、睾酮正常高值，中性粒细胞计数增高、淋巴细胞及单核细胞比例降低，血磷降低、血钙正常低值、PTH升高，血钙正常高值、血钾正常低值，高血压，骨密度减少，提示患者糖代谢、甲状腺功能、性腺功能、造血系统、电解质代谢、骨代谢收到影响。而病例2由于皮质醇水平轻度升高，仅表现为胰岛素抵抗、血脂代谢紊乱，无其他系统受影响的表现。

　　肾上腺皮质腺瘤导致的库欣综合征患者首选手术治疗，术后需根据患者病情酌情给予糖皮质激素，避免出现术后肾上腺危象；两例患者均诊断明确，手术切除肾上腺腺瘤，病理示肾上腺腺瘤，与临床诊断吻合。术后给予糖皮质激素代替主料并逐渐停药，患者临床症状改善，病例1体重下降、毳毛消失；病例2血糖得到良好控制、胰岛素减量。复查ACTG、皮质醇节律回复正常，肾上腺CT检查未见新发占位，提示患者病情缓解。

专家点评

　　肾上腺皮质腺瘤是ACTH非依赖库欣综合征的最常见病因，占所有库欣综合征的10%~20%。由于肾上腺皮脂腺瘤自主分泌皮质激素，且大部分病例病程较长，临床特征是逐步出现的，患者多在出现典型症状是就诊，因此通常具有典型库欣临床表现。但部分仅以肾上腺意外瘤或因代谢综合征等其他非典型表现就诊的患者无典型库欣临床表现，筛查时通过激素水平测定及抑制剂实验明确为库欣综合征，临床将这部分患者定义为亚临床库欣综合征，在筛查时应注意鉴别。病例1患者具有典型的库欣外貌，临床中不易漏诊，而病例2仅表现为糖尿病血糖控制不佳，应对这类患者注意甄别。地塞米松抑制试验是库欣综合征的定性试验，目前将抑制后血清皮质醇＜50nmoI/L定义为切点，敏感性及特异性均较高，但也推荐各中心根据自己的试验方法和病例数据制定合适的切点。肾上腺自主分泌皮质醇，反馈抑制下丘脑-垂体促肾上腺皮质激素释放激素、ACTH水平，因此高皮质醇血症伴低ACTH水平提示病变定位于肾上腺。进一步结合影像学检查可以确定病变位置，同时协助进行病因诊断。肾上腺皮脂腺瘤多位于单纯肾上腺，也有个别病例报道双侧肾上腺腺瘤导致库欣综合征。大部分腺瘤体积在2.5cm以上，因腺瘤具有丰富的血液供应，增强扫描后多呈现中等程度均匀强化。对于腺瘤侵犯周围组织或出现转移时要警惕肾上腺皮质癌的可能。明确诊断的患者应进行并发症和合并症的评估，对于异常情况及早干预。

　　库欣综合征的治疗目标是缓解高皮质醇血症，改善患者症状和体征，使下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复正常。肾上腺皮质腺瘤应该通过手术切除肾上腺腺瘤或单侧肾上腺治疗。术前出现糖代谢异常、高血压、低血钾的患者应通过药物干预控制血糖、血压，就诊低血钾，合并骨质疏松和骨折的患者应给予抗骨质疏松治疗，同时加强防护，避免跌倒损伤。术后由于高皮质醇状态解除，而同侧其余肾上腺和对侧被抑制的肾上腺可能需要数月甚至半年才能恢复，因此术后常规给予糖皮质激素代替治疗，代替时间6个月到2年不等。处于生长期的儿童及青少年为不影响其身高，建议服用氢化可松；成人建议服用泼尼松。如患者术前皮质醇较高，术后泼尼松替代可从30mg/d起始，逐渐减量，直至维持量；如患者术前皮质醇水平偏低，或者是亚临床库欣综合征，术后替代剂量可从10~15mg/d起始，逐渐减量，直至维持，应激状态下注意加量。本病例1术前皮质醇水平高，替代量大，维持时间长、而病例2为亚临床库欣综合征，替代时间短，剂量偏小。根据患者临床症状改善及ACTH、皮质醇水平确定是否可以停药。目前国外指南推荐对于肾上腺瘤术后患者采取8AM皮质醇水平、ACTH刺激试验或低血糖兴奋试验评估下丘脑-垂体-肾上腺轴功能是否完全恢复。肾上腺腺瘤术后应长期随访，定期（1年）复查肾上腺CT，进行激素水平测定，明确是否复发。

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