代谢废物乳酸促脂肪炎症新机制

刘军连医生北京中科 https://jbk.39.net/yiyuanfengcai/ys_bjzkbdfyy/793/yuyue/
#炎症#乳酸分子（lactate）是糖糖酵解的产物。虽然之前临床上观察到血清内乳酸含量和个体体重呈正相关，但乳酸分子是否参与介导肥胖相关的慢性炎症，极其具体分子机制仍然未知。年9月5日，香港大学医学院生物医药技术国家重点实验室徐爱民教授、香港中文大学医学院惠晓艳博士，在NatureCommunications杂志上联合发表了题为Adipocyte-derivedlactateisasignallingmetabolitethatpotentiatesadiposemacrophageinflammationviatargetingPHD2的研究论文，揭示了脂肪细胞分泌的乳酸分子通过作为“代谢信号分子（signallingmetabolite）”，指导调控脂肪组织内巨噬细胞的炎性反应，为代谢-免疫的交叉调控机制提供了新的视角。脂肪组织巨噬细胞(ATM)炎性反应激活是引发全身慢性炎症及代谢紊乱的关键步骤，而肥胖发生过程中，脂肪组织内的源头事件及ATM的炎症反应如何激活仍有待阐明。通过转录组分析，研究人员首先发现在肥胖小鼠的脂肪组织内，糖酵解通路基因表达明显增加，而三羧酸循环（TCA）相关基因表达降低，提示肥胖小鼠脂肪组织内发生乳酸堆积。实验发现肥胖发生情况下，乳酸过度生成主要发生在脂肪细胞内，且脂肪细胞内特异性敲除负责乳酸生成的催化酶乳酸脱氢酶A(Ldha)，小鼠的慢性炎症及胰岛素抵抗症状得到显著改善。有趣的是，通过乳酸标记实验及共培养实验，研究人员发现巨噬细胞具有极强的“摄取乳酸”能力，暨脂肪来源的乳酸主要通过进入ATM，“指挥”ATM的极化（polarization）和炎症反应激活。进一步分子机制研究发现，乳酸可直接结合脯氨酰羟化酶2(PHD2)并抑制其活性，从而促进缺氧诱导因子（HIF-1α）的蛋白稳定性。此外，人体脂肪组织内乳酸的含量也被发现与脂肪炎症指标和个体胰岛素抵抗呈正相关。该研究颠覆了以往认为乳酸是“代谢废物”的看法，首次揭示了乳酸分子作为反映机体能量状态的代谢信号分子，介导脂肪细胞和脂肪巨噬细胞之间的相互对话，完善了脂肪组织的免疫细胞如何感知并应对机体的营养代谢状态的了解。本研究也首次揭示了乳酸的新靶点——PHD2，该发现为代谢相关药物的开发提供了新的思路。香港大学医学院冯天师博士、香港中文大学生物医学学院博士生赵雪梅为本文共同第一作者；香港大学医学院生物医药技术国家重点实验室徐爱民教授、香港中文大学医学院助理教授惠晓艳博士为本文的共同通讯作者。原文链接：